DIGIT-HF: la digitoxina en la insuficiencia cardíaca, ¿una respuesta a un antiguo problema?

Durante dos siglos, los glucósidos cardíacos se han utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la evidencia que apoya su beneficio en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida es limitada. El ensayo clínico DIG (Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure) evaluó la digoxina, otro glucósido cardíaco, y aunque no redujo la mortalidad, sí se asoció con una menor incidencia de hospitalizaciones por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. En el ensayo DIG, se observó que las concentraciones séricas de digoxina entre 0.5 y 0.9 ng/ml estaban asociadas con mejores resultados clínicos que el placebo, mientras que concentraciones superiores a 1.0 ng/ml se asociaron con peores resultados.

A diferencia del ensayo DIG, que se realizó hace décadas cuando la terapia para la insuficiencia cardíaca se limitaba a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y diuréticos, el panorama actual incluye una amplia gama de tratamientos como betabloqueadores, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2. La digitoxina, otro glucósido cardíaco, presenta diferencias farmacocinéticas clave, como una mayor absorción enteral y una eliminación efectiva a través de la excreción enterohepática incluso con insuficiencia renal. No obstante, la falta de ensayos clínicos doble ciego y aleatorizados que utilicen digitoxina ha impedido establecer su eficacia y seguridad.

El ensayo DIGIT-HF (DIGitoxin to Improve Outcomes in Patients with Advanced Chronic Heart Failure) se llevó a cabo para abordar esta brecha, evaluando la eficacia y seguridad de la digitoxina a bajas concentraciones en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida que ya estaban recibiendo las terapias médicas y de dispositivos actuales.

Población y metodología:

El estudio DIGIT-HF fue un ensayo internacional, doble ciego y controlado con placebo que aleatoriza a 1,240 pacientes en una proporción 1:1 para recibir digitoxina o placebo. Los pacientes elegibles tenían insuficiencia cardíaca crónica sintomática, con una FEVI de 40% o menos y clase funcional III o IV de la New York Heart Association [NYHA], o una FEVI de 30% o menos y una clase funcional II de la NYHA. La población final del estudio incluyó 1,212 pacientes, de los cuales 613 recibieron digitoxina y 599 recibieron placebo. El seguimiento mediano fue de 36 meses.

Las características de los pacientes al inicio del estudio estaban bien equilibradas entre los grupos. La edad promedio era de 66 años, y el 20.4% de los participantes eran mujeres. La mayoría de los pacientes presentaba insuficiencia cardíaca de clase NYHA III o IV. Al momento de la aleatorización, al menos el 93% de los pacientes recibían un betabloqueador y un inhibidor del sistema renina-angiotensina, y el 76.2% tomaba un antagonista de los receptores de mineralocorticoides. Además, el 64.3% de los pacientes tenían un desfibrilador automático implantable y el 25.2% recibía terapia de resincronización cardíaca.

Intervención y desenlaces:

A los pacientes asignados al grupo de digitoxina se les administró una dosis inicial de 0.07 mg una vez al día. El desenlace primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa u hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, lo que ocurriera primero. Los desenlaces secundarios clave incluyeron la muerte por cualquier causa y el total de eventos de muerte por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Análisis estadístico y resultados:

El estudio utilizó un modelo de regresión de Cox para analizar la superioridad de la digitoxina sobre el placebo con respecto al desenlace primario.

El análisis de los resultados demostró que el tratamiento con digitoxina redujo significativamente el riesgo combinado de muerte por cualquier causa o hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo. El desenlace primario ocurrió en el 39.5% de los pacientes en el grupo de digitoxina y en el 44.1% en el grupo de placebo. Esto se traduce en un hazard ratio (HR) de 0.82 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.69 a 0.98; P=0.03). Este HR indica que el riesgo de experimentar el desenlace primario fue un 18% menor en el grupo de digitoxina.

La tasa de eventos por 100 pacientes-años fue de 12.8 en el grupo de digitoxina y 15.7 en el grupo de placebo. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir un evento del desenlace primario fue de 22 pacientes. 

En cuanto a los componentes individuales del desenlace primario, se observó:

• Muerte por cualquier causa: Ocurrió en el 27.2% de los pacientes del grupo de digitoxina y en el 29.5% en el grupo de placebo (HR 0.86; IC 95%: 0.69 a 1.07). Aunque el HR sugiere un menor riesgo con la digitoxina, el IC del 95% cruza el valor 1.0, lo que significa que el resultado no alcanzó significación estadística para la superioridad en este desenlace específico. Sin embargo, el análisis de no inferioridad demostró que la digitoxina no es perjudicial para la supervivencia (HR 1.303; P<0.001 para no inferioridad).
• Primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca: Ocurrió en el 28.1% de los pacientes del grupo de digitoxina y en el 30.4% en el grupo de placebo (HR 0.85; IC 95%: 0.69 a 1.05).

En el análisis de seguridad, al menos un evento adverso grave ocurrió en 29 pacientes (4.7%) en el grupo de digitoxina y en 17 (2.8%) en el grupo de placebo.

El ensayo DIGIT-HF demostró que el tratamiento con digitoxina, añadido a la terapia médica dirigida por las guías actuales, reduce significativamente el riesgo combinado de muerte por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida.

Estos hallazgos sugieren que la digitoxina puede tener un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en la era moderna, incluso cuando los pacientes reciben una terapia óptima. El efecto del tratamiento pareció ser consistente en los subgrupos preespecificados, incluyendo aquellos con función renal deteriorada o de sexo femenino, lo cual es una ventaja notable de la digitoxina debido a su mecanismo de eliminación.

A diferencia de los estudios con digoxina, este ensayo se realizó en un contexto de terapia médica y de dispositivos mucho más avanzados. A pesar de que los pacientes de este estudio tenían síntomas de insuficiencia cardíaca más alta que los de ensayos recientes como PARADIGM-HF o DAPA-HF, la reducción absoluta en el riesgo del desenlace primario fue similar, lo que subraya la eficacia de la digitoxina en una población de alto riesgo. El efecto aditivo de la digitoxina puede explicarse por su capacidad para potenciar el sistema parasimpático, lo que complementa los efectos de las terapias existentes.

Aunque el estudio tuvo algunas limitaciones, como el reclutamiento de un número menor de pacientes de lo esperado y un análisis de subgrupos con baja potencia estadística, el resultado principal fue claro: la digitoxina es superior al placebo en la reducción del desenlace primario.

En la práctica clínica, estos resultados podrían cambiar la conducta de los especialistas, reintroduciendo la digitoxina como una opción terapéutica válida, especialmente en poblaciones con insuficiencia renal. La simplicidad del protocolo de dosificación facilita su implementación. Sin embargo, se debe mantener un optimismo cauteloso, ya que los resultados del análisis de mortalidad por sí solos no fueron estadísticamente significativos para la superioridad. Será crucial que la comunidad médica evalúe estos hallazgos a la luz de las guías actuales para determinar el lugar preciso de la digitoxina en el arsenal terapéutico, asegurando que su uso se base en una comprensión completa de los beneficios y riesgos.

Referencias:

Bavendiek, U., Großhennig, A., Schwab, J., et al. (2025). Digitoxin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. The New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2415471