El estudio MAPLE-HCM: Aficamten, un nuevo estándar en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más común a nivel mundial y una subpoblación considerable de pacientes presenta una forma obstructiva que limita la calidad de vida y la capacidad de ejercicio. Históricamente, los betabloqueadores, como el metoprolol, han sido el tratamiento de primera línea para estos pacientes sintomáticos, a pesar de que la evidencia que respalda su eficacia es limitada y se basa principalmente en la opinión de expertos y estudios pequeños.

En los últimos años, ha surgido una nueva clase de medicamentos, los inhibidores de la miosina cardíaca, que actúan reduciendo la hipercontractilidad del músculo cardíaco. El aficamten, un inhibidor de la miosina, ha demostrado previamente que, cuando se añade a las terapias estándar, disminuye la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, mejora la capacidad de ejercicio y reduce los síntomas en pacientes con MCH obstructiva sintomática. Sin embargo, quedaba sin resolver la pregunta clínica clave: ¿El aficamten como monoterapia es superior a los betabloqueadores como monoterapia?. 

El estudio MAPLE-HCM (Metoprolol versus Aficamten in Patients with Left Ventricular Outflow Tract Obstruction on Exercise Capacity in HCM) se diseñó para responder a esta pregunta, comparando directamente la eficacia y seguridad del aficamten frente al metoprolol en pacientes con MCH obstructiva sintomática.

Población y diseño:

El estudio MAPLE-HCM fue un ensayo clínico de fase 3, internacional y doble ciego. En total, 175 pacientes adultos con MCH obstructiva sintomática fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir aficamten (en dosis diarias de 5 a 20 mg) más un placebo de metoprolol, o metoprolol (en dosis diarias de 50 a 200 mg) más un placebo de aficamten.

Los participantes tenían una edad media de 58 años y el 58.3% eran hombres. Al inicio del estudio, el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) era de 47 mmHg en reposo y de 74 mmHg después de la maniobra de Valsalva. La mayoría de los pacientes tenían una clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA). Las características basales fueron en general similares en ambos grupos, aunque los pacientes en el grupo de aficamten tenían una mayor probabilidad de tener hipertensión y variantes genéticas sarcoméricas patogénicas y un nivel mediano más alto de NT-proBNP. El estudio se diseñó con una muestra de 170 pacientes, lo que proporcionaba un poder estadístico superior al 90% para detectar una diferencia en el desenlace primario.

Intervención y Desenlaces

La intervención principal consistió en la administración de aficamten o metoprolol una vez al día durante 24 semanas, con ajustes de dosis progresivos en las primeras semanas.

El desenlace primario del estudio fue el cambio en el consumo de oxígeno pico, medido en mililitros por kilogramo por minuto (ml/kg/min), desde el inicio hasta la semana 24.

Los desenlaces secundarios prespecificados y analizados jerárquicamente incluyeron:

• Mejoría de al menos una clase funcional NYHA.
• Cambio en la puntuación del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS).
• Cambio en el gradiente del TSVI después de la maniobra de Valsalva.
• Cambio en el nivel del péptido natriurético tipo B-terminal (NT-proBNP).
• Cambio en el índice de volumen de la aurícula izquierda.
• Cambio en el índice de masa del ventrículo izquierdo.

Tras 24 semanas de tratamiento, el cambio medio en el consumo de oxígeno pico fue de 1.1 ml/kg/min en el grupo de aficamten y de -1.2 ml/kg/min en el grupo de metoprolol. La diferencia media entre los grupos fue de 2.3 ml/kg/min (IC 95%: 1.5 a 3.1; P < 0.001) a favor del aficamten.

Además, el aficamten mostró mejoras significativamente mayores en todos los desenlaces secundarios, excepto en el índice de masa del ventrículo izquierdo. El 51% de los pacientes en el grupo de aficamten mejoraron al menos una clase funcional NYHA, en comparación con el 26% en el grupo de metoprolol. También se observó una mejora media de 15.8 puntos en el KCCQ-CSS para el aficamten frente a 8.7 puntos para el metoprolol. El gradiente del TSVI después de Valsalva se redujo en -40.7 mmHg en el grupo de aficamten, mientras que en el grupo de metoprolol la reducción fue mínima con -3.8 mmHg.

Traducción Clínica y Reflexión

Los hallazgos del estudio MAPLE-HCM tienen una profunda relevancia clínica. Por primera vez en un ensayo aleatorizado, doble ciego, se demuestra que un inhibidor de la miosina cardíaca como aficamten es superior a los betabloqueadores de primera línea como metoprolol en pacientes con MCH obstructiva sintomática. Esto sugiere que el aficamten no solo es una opción de tratamiento adyuvante, sino que podría convertirse en la terapia de primera línea para estos pacientes. Los beneficios observados en la capacidad de ejercicio y los síntomas se deben probablemente a la reducción de la obstrucción del flujo sanguíneo del ventrículo izquierdo. A diferencia de los betabloqueadores, que reducen la frecuencia cardíaca, el aficamten actúa directamente sobre la hipercontractilidad, lo que resulta en una mejora funcional sin la disminución de la capacidad de respuesta de la frecuencia cardíaca al ejercicio.

El estudio no evaluó resultados clínicos a largo plazo, como la mortalidad o eventos de hospitalización, debido a la corta duración de 24 semanas, lo que representa una limitación. Sin embargo, los resultados son sólidos y consistentes en todos los subgrupos analizados. Es importante destacar que los beneficios del aficamten se revirtieron tras el período de “lavado” (washout), lo que indica la necesidad de un tratamiento continuo para mantener la eficacia.

En resumen, el estudio MAPLE-HCM desafía la práctica estándar de décadas de usar betabloqueadores como tratamiento inicial para la MCH obstructiva. Estos hallazgos sugieren un cambio de paradigma hacia un tratamiento más específico y dirigido a la causa subyacente de la enfermedad, lo que ofrece un futuro prometedor para los pacientes. La implementación de estos resultados en la práctica clínica podría mejorar significativamente la calidad de vida y la capacidad funcional de una población de pacientes que a menudo se siente limitada por sus síntomas.