Ensayo Lp(a)HORIZON: Un Paso Crucial en la Reducción del Riesgo Cardiovascular Mediante la Disminución de Lipoproteína(a)

Introducción y objetivos

La lipoproteína(a), abreviada como Lp(a), es un factor de riesgo cardiovascular (CV) genéticamente determinado e independiente para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) y la estenosis aórtica calcificada. A pesar de que más del 20% de la población mundial con ECVA presenta niveles elevados de Lp(a), actualmente no existen tratamientos farmacológicos aprobados específicamente para reducir los niveles de Lp(a) y, con ello, el riesgo CV. El estudio Lp(a)HORIZON ha sido diseñado para abordar esta necesidad médica no cubierta, buscando determinar si la reducción de Lp(a) con pelacarsen, un oligonucleótido antisentido (ASO), puede disminuir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con ECVA establecida y niveles elevados de Lp(a).

Población y Diseño

Lp(a)HORIZON es un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y multinacional, con grupos paralelos. Se incluyeron 8.323 pacientes con ECVA establecida, definida como antecedentes de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática, y niveles de Lp(a) en plasma de al menos 70 mg/dL (aproximadamente 149 nmol/L).

Los criterios de inclusión exigían que los pacientes estuvieran recibiendo tratamiento óptimo para sus factores de riesgo CV (presión arterial, diabetes y niveles de C-LDL) según las guías locales. Entre los criterios de exclusión más destacados se encontraban la hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o diastólica ≥100 mmHg), el tratamiento con niacina ≥2000 mg diarios o aféresis de lipoproteínas en los 3 meses previos, antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico, enfermedad hepática activa, disfunción renal significativa (tasa de filtración glomerular estimada ≤30 mL/min/1.73m² o relación proteína-creatinina en orina ≥500 mg/g), o el uso de otros oligonucleótidos o ARN de interferencia en los 9 meses anteriores.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir pelacarsen o placebo. El seguimiento mínimo requerido es de 2,5 años, y el estudio finalizará una vez que se acumulen 993 eventos CV primarios confirmados por un comité de eventos clínicos (CEC). La duración total del estudio se estima en aproximadamente 6 años.

Características basales

La población del estudio Lp(a)HORIZON, que abarcó a 8.323 pacientes de 42 países en 6 continentes, mostró una edad promedio de 59,7 años (desviación estándar 10,0), siendo el 73,0% hombres. La mayoría de los pacientes presentaba antecedentes de IM (81,5%), seguidos por EAP sintomática (14,2%) y accidente cerebrovascular isquémico (9,8%). Al inicio, los niveles medianos de Lp(a) eran de 108,3 mg/dL (235,8 nmol/L), con un 78,9% de los pacientes en el estrato de Lp(a) ≥90 mg/dL. Los factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión (71,0%) y la diabetes mellitus (25,0%) estaban generalmente bien controlados, reflejando una adherencia a la terapia de atención estándar. El 77,5% de los pacientes usaba estatinas de alta intensidad, y el C-LDL mediano al inicio era de 64,6 mg/dL.

Intervención

El grupo de intervención recibió inyecciones subcutáneas (SQ) mensuales de 80 mg de pelacarsen. El grupo control recibió un placebo idéntico en apariencia y forma de administración. Ambas intervenciones se administraron sobre un fondo de terapia estándar optimizada para la ECVA y otros factores de riesgo cardiovascular. Pelacarsen es un oligonucleótido antisentido (ASO) conjugado con N-acetilgalactosamina (GalNAc3) que actúa dirigiéndose al ARNm de la apolipoproteína(a). Al degradar este ARNm en el hígado, pelacarsen previene la producción de apolipoproteína(a), lo que a su vez reduce sustancialmente los niveles de Lp(a) en sangre.

Desenlaces (Outcomes)

El desenlace primario principal del estudio es un compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés), que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o revascularización coronaria urgente que requiera hospitalización. Este desenlace se evaluará tanto en la población general del estudio como en una subpoblación de pacientes con niveles de Lp(a) ≥90 mg/dL al inicio.

Entre los desenlaces secundarios clave se incluye el tiempo hasta la primera ocurrencia de un compuesto de MACE de 3 componentes (muerte cardiovascular, IM no fatal, ACV no fatal). Otros desenlaces secundarios explorarán el cambio en los niveles de Lp(a) desde el inicio hasta el año 1, y la muerte por todas las causas. Los desenlaces exploratorios abarcan también aspectos de salud económica, cambios en otros parámetros lipídicos y de inflamación (como la hsCRP), eventos adversos mayores en las extremidades, nueva aparición de diabetes y progresión de la estenosis aórtica.

Análisis Estadístico

El desenlace primario de MACE y los desenlaces secundarios de tiempo hasta el evento se analizarán utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Los cambios en los niveles de Lp(a) se evaluarán mediante un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) sobre valores transformados logarítmicamente.

El estudio está diseñado para tener una potencia superior al 90% para detectar un Hazard Ratio (HR) de aproximadamente 0.80 para el desenlace primario en la población total, o un HR de 0.75 en la subpoblación con Lp(a) ≥90 mg/dL. Un Hazard Ratio (HR) es una medida de riesgo relativo en estudios de tiempo hasta el evento. Un HR de 0.80 significaría que el grupo de intervención tiene un 20% menos de riesgo de experimentar el evento en cualquier momento dado en comparación con el grupo control. Se espera que los resultados se presenten con Intervalos de Confianza del 95% (IC95%), que proporcionan un rango de valores dentro del cual se espera que se encuentre el verdadero efecto de la población con un 95% de confianza. Los valores p para cada desenlace se basarán en pruebas de Wald, indicando la probabilidad de que los resultados observados ocurran por azar si no hubiera un efecto real del tratamiento. Un valor p bajo (típicamente < 0.05) sugiere significación estadística.

Dadas las características de este diseño de estudio, no se informa un Número Necesario a Tratar (NNT) en esta etapa, ya que se presentará con los resultados finales del ensayo. El NNT es un indicador práctico que muestra cuántos pacientes necesitan recibir la intervención para que uno adicional experimente el beneficio o evite el evento adverso.

Resultados Principales

Como este artículo describe el diseño y la justificación del ensayo Lp(a)HORIZON, aún no se dispone de los resultados principales del estudio de fase 3. Sin embargo, estudios previos de fase 2 con pelacarsen han demostrado una reducción significativa y dependiente de la dosis de los niveles de Lp(a). Específicamente, se observó una disminución promedio del 80% en los niveles de Lp(a) con una dosis semanal de 20 mg de pelacarsen en comparación con el placebo. El modelado farmacodinámico proyecta que la dosis mensual de 80 mg utilizada en el ensayo Lp(a)HORIZON también producirá aproximadamente una reducción del 80% en los niveles promedio de Lp(a) a lo largo del tiempo. Estos hallazgos preliminares respaldan la hipótesis de que la reducción de Lp(a) con pelacarsen puede traducirse en una disminución de los eventos cardiovasculares adversos mayores en esta población de alto riesgo.

Traducción a la Práctica Clínica

El estudio Lp(a)HORIZON es de suma importancia porque aborda una brecha terapéutica significativa. Actualmente, a pesar de la evidencia que vincula la Lp(a) elevada con un mayor riesgo de ECVA, no existen terapias farmacológicas aprobadas para reducirla y, por ende, su impacto en la reducción de eventos. Si los resultados del estudio confirman que pelacarsen reduce los MACE, esto podría cambiar drásticamente la práctica clínica actual, ofreciendo una nueva herramienta para la estratificación y manejo del riesgo cardiovascular residual, especialmente en pacientes con ECVA establecida y niveles elevados de Lp(a).

Al interpretar los futuros resultados, se deben considerar algunas precauciones. Este estudio se enfoca en una población de prevención secundaria de alto riesgo, lo que significa que los hallazgos pueden no ser directamente generalizables a pacientes en prevención primaria o con niveles de riesgo más bajos. Además, el perfil de seguridad a largo plazo de pelacarsen será crucial. Es fundamental recordar que los resultados de este ensayo pivotal aún están pendientes. Sin embargo, su diseño robusto y la necesidad médica no satisfecha que aborda lo posicionan como un estudio clave para la cardiología. En conclusión, Lp(a)HORIZON tiene el potencial de marcar un hito en la medicina cardiovascular, ofreciendo la esperanza de una terapia efectiva para reducir el riesgo asociado con la Lp(a) elevada y, con ello, mejorar los resultados para millones de pacientes en todo el mundo.

Referencias

Cho, L., Nicholls, S. J., Nordestgaard, B. G., Landmesser, U., Tsimikas, S., Blaha, M. J., Nissen, S. E. (2025). Design and Rationale of Lp(a) HORIZON Trial: Assessing the Effect of Lipoprotein(a) Lowering With Pelacarsen on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD and Elevated Lp(a). American Heart Journal, 287, 1-9. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2025.03.019