En el vibrante y continuo avance de la medicina, pocas áreas generan tanta expectación y curiosidad como la cardiología. Hemos sido testigos de cómo fármacos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) revolucionaron el manejo de las enfermedades cardiovasculares, convirtiéndose en pilares fundamentales en la prevención secundaria. Pero, ¿qué hay de nuevo en el tratamiento post-infarto agudo de miocardio (IAM) con disfunción ventricular, y podría un avance aún más reciente cambiar nuestra práctica?

La Solidez de lo Establecido y la Promesa de lo Nuevo

Desde hace décadas, los IECA han demostrado ser protectores cardiovasculares de primera línea. Un estudio seminal, del grupo de investigadores HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), destacó el impacto transformador del ramipril. Este estudio demostró que el ramipril reduce significativamente las tasas de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en una amplia gama de pacientes de alto riesgo, incluso en aquellos sin disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca conocida al inicio del estudio. Su eficacia y seguridad lo han consolidado como un estándar de oro en la prevención cardiovascular.

En los últimos años, un nuevo actor ha irrumpido en la escena terapéutica: la combinación sacubitril-valsartán, un inhibidor del receptor de angiotensina y neprilisina (ARNI). Este fármaco ha mostrado una notable superioridad sobre los IECA en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática y fracción de eyección reducida, disminuyendo hospitalizaciones y mortalidad cardiovascular. Ante estos prometedores resultados, surgió una pregunta natural: ¿podría el sacubitril-valsartán ofrecer un beneficio adicional en el escenario agudo post-infarto, un momento crítico en la trayectoria de la enfermedad cardiovascular?

Metodología: una comparación rigurosa Post-IAM

Para evaluar la hipótesis, el estudio PARADISE-MI se concibió como un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y con comparador activo. Se incluyeron 5661 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio entre 0.5 y 7 días antes de la aleatorización, y que presentaban disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤40%), congestión pulmonar, o ambas. Es crucial destacar que estos pacientes no tenían historial previo de insuficiencia cardíaca.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir sacubitril-valsartán (97 mg de sacubitril y 103 mg de valsartán dos veces al día) o ramipril (5 mg dos veces al día), ambos administrados en adición a la terapia estándar recomendada. Los IECA o ARA-II previos se suspendieron al momento de la aleatorización. Para la rama de sacubitril-valsartán, las dos primeras dosis consistieron sólo en valsartán para minimizar el riesgo de angioedema en pacientes que hubieran recibido previamente un IECA. El seguimiento promedio fue de 22 meses.

El objetivo primario compuesto fue la muerte por causas cardiovasculares o la incidencia de insuficiencia cardíaca (ya sea ambulatoria sintomática o que requiriera hospitalización), lo que ocurriera primero.

El estudio HOPE fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de diseño factorial dos-por-dos, diseñado para evaluar los efectos del ramipril y la vitamina E (los resultados de la vitamina E se reportaron en un estudio complementario). Se reclutaron 9297 pacientes de alto riesgo, de 55 años o más, con evidencia de enfermedad vascular (coronaria, cerebrovascular o periférica) o diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Crucialmente, se excluyeron pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda conocida (fracción de eyección < 0.40) o insuficiencia cardíaca manifiesta.

Los participantes fueron aleatorizados para recibir ramipril a una dosis de 10 mg una vez al día o un placebo equivalente, con un seguimiento promedio de cinco años. El resultado primario compuesto se definió como la combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares. Se evaluaron también múltiples resultados secundarios, incluyendo la mortalidad por todas las causas, la necesidad de revascularización y la incidencia de  diabetes.

Resultados clave: claridad en la evidencia

Los resultados del ensayo PARADISE-MI fueron claros y proporcionan una valiosa perspectiva clínica. Para el objetivo primario compuesto, se observaron 338 eventos (11.9%) en el grupo de sacubitril-valsartán y 373 eventos (13.2%) en el grupo de ramipril. La diferencia entre ambos grupos no alcanzó significación estadística, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0.90 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.78-1.04; P = 0.17) (Pfeffer et al., 2021, p. 1845). Esto indica que el sacubitril-valsartán no se asoció con una incidencia significativamente menor del objetivo primario en comparación con ramipril en esta población.

En cuanto a los resultados secundarios, que fueron considerados exploratorios dada la falta de significación del objetivo primario, las tasas de muerte por causas cardiovasculares, hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por cualquier causa fueron numéricamente más bajas con sacubitril-valsartán, pero sin alcanzar significación estadística. Por ejemplo, la muerte por causas cardiovasculares ocurrió en el 5.9% de los pacientes con sacubitril-valsartán frente al 6.7% con ramipril (HR 0.87; IC 95%: 0.71-1.08)

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Respecto a la seguridad y los efectos adversos, la tasa de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue similar entre ambos grupos (12.6% para sacubitril-valsartán y 13.4% para ramipril. Se observaron diferencias esperadas en el perfil de efectos secundarios: la hipotensión fue más frecuente con sacubitril-valsartán (28.3% vs. 21.9%, P < 0.001), mientras que la tos fue más común con ramipril (13.1% vs. 9.0%, P < 0.001). La incidencia de angioedema fue similar y baja en ambos grupos (0.5% vs 0.6%). Otros eventos como hiperpotasemia o disfunción renal fueron comparables.

Los hallazgos del estudio HOPE fueron contundentes y abrieron nuevas vías en la prevención cardiovascular:

Reducción del Resultado Primario Compuesto: El tratamiento con ramipril redujo significativamente el riesgo del resultado primario compuesto (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular) en un 22% (riesgo relativo, 0.78; IC del 95%, 0.70 a 0.86; P<0.001) en comparación con el placebo.

Beneficios individuales significativos:

• Muerte por causas cardiovasculares: Se redujo en un 26% (RR, 0.74; P<0.001).
• Infarto al miocardio: Disminuyó en un 20% (RR, 0.80; P<0.001).
• Evento cerebrovascular: Se redujo drásticamente en un 32% (RR, 0.68; P<0.001).

Más allá de los resultados primarios:

• Mortalidad por cualquier causa: Una reducción del 16% (RR, 0.84; P=0.005), indicando un impacto en la supervivencia general.
• Revascularización: Una disminución del 15% (RR, 0.85; P=0.002).
• Insuficiencia cardíaca (incidencia general): Se redujo en un 23% (RR, 0.77; P<0.001).
• Diabetes: Se observó una notable reducción del 34% en el desarrollo de la misma (RR, 0.66; P<0.001) en pacientes sin diabetes al inicio, un hallazgo de gran relevancia.
• Complicaciones relacionadas con la diabetes: Reducción del 16% (RR, 0.84; P=0.03).

Mecanismos Complementarios: A pesar de los impresionantes beneficios, la reducción promedio de la presión arterial con ramipril fue modesta (3/2 mmHg), lo que sugiere que los efectos protectores se extienden más allá de la mera reducción de la presión arterial, posiblemente implicando mecanismos anti-ateroscleróticos y de mejoría de la función endotelial.

Consistencia y Seguridad: Los beneficios del ramipril fueron consistentes en una amplia gama de subgrupos predefinidos, incluyendo pacientes con o sin hipertensión, con o sin diabetes, y con enfermedad cardiovascular establecida o sin ella. El ramipril fue generalmente bien tolerado, con los efectos adversos (tos, mareos/hipotensión) siendo las razones más comunes para la interrupción, pero los beneficios clínicos superaron claramente estos 

Conclusión e implicaciones clínicas

El estudio HOPE demostró de manera inequívoca que el ramipril no es solo una herramienta para la insuficiencia cardíaca y la hipertensión, sino un potente agente preventivo con un amplio espectro de acción. Sus hallazgos son una clara invitación a expandir nuestra visión de la prevención cardiovascular.

El estudio PARADISE-MI nos proporciona una respuesta clara: el sacubitril-valsartán no demostró una reducción significativamente mayor en la incidencia de muerte por causas cardiovasculares o de insuficiencia cardíaca incipiente en comparación con ramipril en pacientes con IAM reciente, disfunción ventricular izquierda y sin antecedentes de insuficiencia cardíaca.

¿Qué implica esto para mi práctica clínica diaria?

1. Ampliación de opciones: Considere el ramipril (u otros IECA) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, incluso en ausencia de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca manifiesta. Esto incluye a aquellos con enfermedad aterosclerótica establecida (enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular previo, enfermedad arterial periférica) y a pacientes con diabetes que presenten al menos un factor de riesgo adicional.
2. Reafirmación del Estándar de Cuidado: Los IECA, como ramipril, siguen siendo una piedra angular del tratamiento post-IAM en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, respaldados por décadas de sólida evidencia. Este estudio no sugiere que debamos reemplazar los IECA por ARNI en la fase aguda post-IAM sin insuficiencia cardíaca previa.
4. Más Allá de la Presión Arterial: Reconozca que los beneficios de los IECA van más allá del control tensional. Sus efectos pleiotrópicos, como la mejora de la función endotelial, la reducción del estrés oxidativo y la modulación del crecimiento vascular, son cruciales para la protección de órganos y la prevención de eventos.
5. Prevención de Diabetes: La significativa reducción en la incidencia de diabetes es un hallazgo que refuerza la utilidad de los IECA en poblaciones de riesgo metabólico, sugiriendo un papel protector adicional.
6. Terapia Adyuvante Fundamental: El ramipril debe considerarse como una adición valiosa a las terapias estándar ya establecidas (como aspirina, estatinas y betabloqueantes) en la estrategia de prevención secundaria y primaria intensiva.
7. Clarificación del Rol de los ARNI: El sacubitril-valsartán mantiene su posición de excelencia en el manejo de la insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática y establecida. PARADISE-MI delimita su indicación, sugiriendo que su beneficio primordial no se extiende a la prevención primaria de eventos post-IAM en pacientes que aún no han desarrollado insuficiencia cardíaca clínica.
8. Seguridad y Perfil de Efectos Secundarios: El estudio refuerza el conocimiento sobre el perfil de seguridad del sacubitril-valsartán, destacando el mayor riesgo de hipotensión en comparación con ramipril, un factor importante a considerar al iniciar la terapia.

Este estudio, pionero en su momento, nos instó a adoptar un enfoque más proactivo y holístico en la prevención cardiovascular. El ramipril, al reducir la muerte, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en una población tan diversa y de alto riesgo, subraya el papel irremplazable de los IECA en la cardiología preventiva.

Los resultados del estudio HOPE continúan resonando hoy, recordándonos que la ciencia nos desafía constantemente a ir más allá de lo evidente y a buscar soluciones innovadoras para proteger a nuestros pacientes. ¿Qué otras vías de protección podremos desvelar a medida que continuamos explorando las complejidades de la enfermedad cardiovascular? El futuro de la medicina preventiva es, sin duda, un terreno fértil para la curiosidad y el descubrimiento.

Aunque el PARADISE-MI no mostró la superioridad esperada del sacubitril-valsartán en este escenario específico, nos ha brindado una valiosa claridad. Nos recuerda que la investigación es un camino de continuo descubrimiento, donde incluso las “no-inferioridades” o “no-superioridades” son piezas cruciales para construir el rompecabezas de la medicina basada en la evidencia. Seguimos con entusiasmo la evolución de la ciencia, siempre listos para integrar nuevos conocimientos en nuestra búsqueda de la mejor atención para nuestros pacientes.

Referencias:

Pfeffer, M. A., Claggett, B., Lewis, E. F., Granger, C. B., Køber, L., Maggioni, A. P., Mann, D. L., McMurray, J. J. V., Rouleau, J.-L., Solomon, S. D., Steg, P. G., Berwanger, O., Cikes, M., De Pasquale, C. G., East, C., Fernandez, A., Jering, K., Landmesser, U., Mehran, R., Merkely, B., Mody, F. V., Petrie, M. C., Petrov, I., Schou, M., Senni, M., Sim, D., van der Meer, P., Lefkowitz, M., Zhou, Y., Gong, J., & Braunwald, E. (2021). Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition in Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine, 385(20), 1845–1855.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. (2000). Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New England Journal of Medicine, 342(3), 145–153.