Inhibición del factor XI: ¿un nuevo horizonte en la anticoagulación?

Desde el inicio de la anticoagulación moderna, el riesgo de sangrado es la némesis de nuestros esfuerzos para disminuir la enfermedad tromboembólica. Durante mucho tiempo se ha creído que el sangrado es un riesgo inevitable con los anticoagulantes, debido a la percepción de un vínculo inextricable entre las vías que conducen a la trombosis patológica y la hemostasia fisiológica. La inhibición del factor XI (FXI) y XIa (FXIa) representa una posible estrategia para una anticoagulación más segura, basada en el papel que desempeña este factor en la formación y propagación de trombos, y el papel limitado que desempeña en la hemostasia. 

Se han desarrollado varios enfoques para apuntar al FXI y al FXIa, incluido el uso de oligonucleótidos antisentido, anticuerpos monoclonales, moléculas pequeñas sintéticas, péptidos naturales y aptámeros. Hasta el momento, estos se han evaluado en ensayos clínicos fase 2 y fase 3 a lo largo de distintos escenarios clínicos como: artroplastia total de rodilla, enfermedad renal crónica terminal, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular no cardioembólico e infarto agudo de miocardio.

Más recientemente, se presentaron los resultados del ensayo AZALEA-TIMI 71, un estudio fase 2 que evaluó la eficacia y seguridad de dos dosis de abelacimab, un anticuerpo monoclonal contra FXI de inyección subcutánea mensual, comparado contra rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular y riesgo moderado a alto de evento cerebrovascular. El ensayo finalizó anticipadamente debido a que el beneficio del abelacimab fue mayor al esperado. El desenlace primario, hemorragia mayor, para abelacimab 150 mg vs. abelacimab 90 mg vs. rivaroxabán 20 mg, fue: 2.7 % frente a 1.9 % frente a 8.1 % (p < 0.001 para ambas dosis de abelacimab frente a rivaroxabán). No obstante, el impacto en la prevención de eventos cerebrovasculares no resultó tan claro dado el pequeño número de eventos en el estudio. 

Por su parte, el uso de asundexián, una molécula pequeña sintética de administración oral y que inhibe al FXIa, fue evaluado en el ensayo PACIFIC-AF. Este fue un ensayo clínico aleatorizado fase 2, doble ciego, que comparó 20 mg o 50 mg de asundexian una vez al día contra 5 mg de apixaban dos veces al día en pacientes de 45 años o más con fibrilación auricular. Similar al estudio AZALEA-TIMI 71, el asundexián se mostró superior, con una reducción significativa de eventos de sangrado en comparación con apixabán.

En conjunto, los estudios de fase 2 han demostrado mucho menos sangrado con inhibidores del factor XI que con anticoagulantes orales de acción directa como apixaban y rivaroxaban, y se esperaba que estos agentes condujeran a una anticoagulación más segura. No obstante, el detenimiento prematuro (por falta de eficacia) del estudio OCEANIC-AF, un ensayo clínico fase 3 que evaluaba el uso asundexián comparado con apixabán en pacientes con fibrilación auricular, supuso un gran golpe al campo de la inhibición de factor XI. 

Lo anterior nos lleva a cuestionarnos si realmente la inhibición de FXI y FXIa vendrá a reemplazar los anticoagulantes tradicionales. Podría ser que esta disminución en el sangrado se vea acompañada de una disminución de eficacia en la prevención de eventos tromboembólicos y que el rol de estos nuevos anticoagulantes se vea relegado a pacientes que no son elegibles a anticoagulación. Si bien la disminución de sangrado es una meta deseable, al final la indicación de los anticoagulantes es para prevenir eventos tromboembólicos y hasta el momento eso no se ha demostrado con estos nuevos inhibidores de FXI y FXIa.

Referencias:

1. Harrington J, Piccini JP, Alexander JH, Granger CB, Patel MR. Clinical Evaluation of Factor XIa Inhibitor Drugs: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023;81(8):771-779.

2. Greco A, Laudani C, Spagnolo M, et al. Pharmacology and Clinical Development of Factor XI Inhibitors. Circulation. 2023;147(11):897-913.3. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022;399(10333):1383-1390.